大腸桿菌能夠合成抗藥性卵白，縱然在旨在打敗細胞生長的抗生素存不才，也是如此。這是法國鉆研人員在一項新的研討中報道的鉆研事實。他們還發(fā)明了這類細菌是若何實現(xiàn)這一豪舉的：一種保存統(tǒng)統(tǒng)的膜泵將抗生素從細胞中轉(zhuǎn)運進來---只要短缺長的年華即可以讓細胞無意偶爾間蒙受來自相鄰細胞的編碼抗藥性蛋明的DNA。關(guān)系研討終于頒布發(fā)表在2019年5月24日的Science期刊上，論文題目為“Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer”。 美國東新墨西哥大學(xué)微生物學(xué)家Manuel Varela（未到場這項新的研究）展現(xiàn)，“這是一個需要的發(fā)現(xiàn)。它將有助于解釋細菌在碰到抗生素的毒性水平時如何設(shè)法傳布抗菌素耐藥性。” 

 

圖片來自CC0 Public Domain。 

這一發(fā)明讓論文通信作者、法國里昂大學(xué)細菌遺傳學(xué)家Christian Lesterlin感受震驚。他和他的共事們最初劈頭開辟一種實時顯微鏡系統(tǒng)的項目，以便詳細考查質(zhì)粒轉(zhuǎn)移---細菌細胞互相分享DNA的進程。經(jīng)由進程運用經(jīng)心妄想的熒光卵白，一旦它們在新的宿主體內(nèi)表達，他們就能夠追蹤質(zhì)粒將編碼它們的DNA從供體細胞轉(zhuǎn)移到受體細菌以及所表達的熒光卵白。 

他們以大腸桿菌風(fēng)尚性地分享抗生素耐藥基由于例，視察到通過將編碼TetA蛋白---一種讓細胞對四環(huán)素發(fā)生發(fā)火耐藥性的膜泵---的DNA從細胞中運出，從而將它傳遞出去。不久之后，他們察看到質(zhì)粒DNA進入非耐藥性細胞中，一段時間后，赤色熒光點涌當(dāng)時受者細胞的膜上，這表明TetA蛋青絲生疏解，并且這些非耐藥性細胞對四環(huán)素發(fā)作抗性。 

這類抗生素通經(jīng)常使用于家畜，但偶爾也用于治療肺炎、呼吸道凈化和別的疾病，一樣平常會克服缺乏TetA的細菌的生長，然而顛末采取這類機制，許多細菌菌株正在變得具有耐藥性。在一開始的履行中四環(huán)素其實不存在，所以為了認識這個過程是若何受到這類藥物本身的影響，這些研究人員將細菌細胞外露在高濃度的四環(huán)素中，并再一次將它們置于顯微鏡下。 

正如所料，這些鉆研職員視察到質(zhì)粒DNA進入新的非耐藥性細胞中。這是預(yù)料之中的，這是由于四環(huán)素不會阻撓這一過程。相反，它旨在禁止卵白合成。使人驚疑的是，他們締造一些新的之前缺乏TetA蛋明的受者細胞中呈現(xiàn)血色熒光，這些細胞以前沒有TetA蛋白質(zhì)：顯明，盡管裸露于四環(huán)素中，它們仿照照舊能夠合成包括TetA在內(nèi)的蛋白。Lesterlin影象說：“咱們花了不少很臨時才證實了這個畢竟，這非常違背直覺，我們很難確信它確實發(fā)生了。” 

這些研討人員對這些細胞能夠做到這一點進行了有遵照的預(yù)想：盡人皆知，許多細菌膜都含有一種稱為AcrAB-TolC的多藥外排泵，這類泵能夠?qū)⒌枚嗫股貜募毎羞\出，他們認為，在四環(huán)素能夠阻止卵白合成和細胞生長之前，這種泵將它從細胞中運出。為了驗證這一設(shè)法，他們籌畫了幾種漸變體，每種漸變體在編碼組成這類泵的差異卵白的多個基因中的一個上發(fā)生突變。 

他們發(fā)現(xiàn)這些漸變體雖然從相鄰細胞承受了隨身帶TetA遺傳暗碼的質(zhì)粒，卻不能合成TetA蛋白。在缺乏堅守性外排泵的現(xiàn)象下，這些突變體不能將四環(huán)素從細胞中運出。隨著抗生素水平在細胞內(nèi)激增，它們再也不能夠合成卵白，也就不能成長。 

這些研究人員展現(xiàn)，當(dāng)恪守正常時，AcrAB-TolC泵將抗生素濃度保持在充分低的水平，為細菌細胞合成質(zhì)粒DNA中編碼的抗性蛋白贏取了歲月。在這類情況下，它容許TetA卵白發(fā)生，隨后將更多的四環(huán)素從細胞運出。最終，細菌可以在抗生素的存在下具有耐藥性。正如Lesterlin所說，“對細菌來講，這是比人類康健更好的信息。” 

美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校化學(xué)工程師和微生物學(xué)家Anushree Chatterjee（未列入這項新的鉆研）指出，“多藥外排泵AcrAB-TolC在這個規(guī)模早已廣為人所知。”無非，她說，事實上，它有助于細菌在打仗抗生素的同時失掉抗藥性，這一動靜是新聞?？吹郊毦茏鲞@么多事務(wù)總是使人存眷的。” 

她說，這些締造具有遍及的影響，這是因為AcrAB-TolC在細菌中曲直短長常生活的，何況這種其機制并不僅限于四環(huán)素。 Lesterlin和他的同事們證實這種泵還許可細菌在其他的壓榨基因表述的抗生素---比方，打敗翻譯的氯霉素和壓制轉(zhuǎn)錄的利福平---具備的狀況下合成抗藥性蛋白。 Lesterlin補充說，這類機制與所謂的不會殺死僅能戰(zhàn)勝細菌生長的抑菌抗生素（bacteriostatic antibiotics）有關(guān)。他預(yù)料這也將實用于在細菌發(fā)生耐藥性之前直接將它們破欠安的溶菌抗生素（bacteriolytic antibiotics）。 

Chatterjee和Varela都對這項新研究進行了深入鉆研，其研究畢竟頗為牢靠，Varela對Lesterlin團隊開發(fā)的技藝印象格外粗淺，這種手藝可以在考查TetA卵白合成的同時察看質(zhì)粒DNA在細胞之間的轉(zhuǎn)移。 

Varela補充道，“這些作者還闡明了可作為開拓新型抗菌試劑的新靶點的關(guān)鍵細菌機制。”好比，人們可能經(jīng)過靶向AcrAB-TolC泵來制造抗生素---一些執(zhí)行室正在研討這種法子?？赡?，人們可能能夠靶向調(diào)理它發(fā)生的基因---這個角度吸收了Chatterjee。激進的抗生素意圖辦法在很大程度上依托于靶向特定卵白的小分子，況且對個中的許多小份子而言，細菌也曾見過良多年了，終極決定了更多的耐藥機制。 

Chatterjee說，“咱們需要研討非保守的途徑。許可細胞應(yīng)答這些應(yīng)情緒況的休養(yǎng)機制是甚么？我以為靶向這些歷程好像，有助于啟迪從一開端就無望禁止耐藥性發(fā)生發(fā)火的更智能療法。” 

參考原料： 

Sophie Nolivos et al. Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav6390. 

Vanessa R. Povolo et al. Disseminating antibiotic resistance during treatment. Science, 2019, doi:10.1126/science.aax6620. 

原題目：Science：重磅！示意細菌在交兵抗生素時發(fā)作抗藥性新機制 

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